Ozempic non funziona per tutti: ora sappiamo il perché

Una persona su dieci porta nel DNA una variante genetica che può dimezzare l'efficacia dei farmaci GLP-1. Lo rivela uno studio internazionale pubblicato su Genome Medicine, a cui ha contribuito anche l'Università di Parma. Una scoperta che apre scenari concreti per la medicina personalizzata. Negli ultimi anni, semaglutide, liraglutide e tirzepatide, i principi attivi dietro nomi come Ozempic e Wegovy, hanno cambiato il modo in cui si trattano diabete di tipo 2 e obesità. Abbiamo visto e sentito parlare di risultati spesso spettacolari, una copertura mediatica globale, fino ad arrivare alle liste d'attesa nelle farmacie. Eppure c'è un dato che i medici conoscono bene e che raramente finisce sui giornali: per una persona su dieci, questi farmaci non funzionano come dovrebbero. Per diverso tempo non si è capito perché, ma studio appena pubblicato su Genome Medicine offre finalmente una risposta.

Il gene che disattiva l'ormone La chiave è un gene chiamato PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase) e l'enzima che lo codifica. Questo enzima ha un ruolo unico nell'organismo: è l'unico capace di eseguire un processo chimico detto amidazione, indispensabile per "accendere" diversi ormoni, tra cui il GLP-1, la molecola che i farmaci in questione imitano o amplificano. I ricercatori hanno identificato due varianti di questo gene che sono particolarmente comuni: p.D563G, presente in circa una persona su dieci, e p.S539W, che è più rara, trovata in una persona su cinquanta. Entrambe le varianti compromettono l'attività dell'enzima PAM e, di conseguenza, riducono la capacità del corpo di rispondere al GLP-1, sia quello prodotto naturalmente che quello presente nei farmaci. Più ormone nel sangue, meno effetto sul corpo Il risultato più sorprendente dello studio riguarda i livelli ormonali nei portatori di queste varianti. La logica suggerirebbe che un enzima meno efficiente produca una
quantità ridotta di GLP-1 attivo. Tuttavia, è accaduto esattamente il contrario. «Quello che abbiamo osservato è che avevano livelli aumentati di GLP-1. Era l’opposto di ciò che ci aspettavamo di trovare,» ha dichiarato la Prof.ssa Anne Gloyn di Stanford Medicine. Il corpo compensa producendo una quantità maggiore dell'ormone, ma il segnale perde intensità nel percorso. La glicemia non reagisce e i farmaci che si basano su questa via biologica risultano notevolmente meno efficaci. In pratica, si tratta di una
forma di resistenza al GLP-1 di origine genetica. Una ricerca internazionale, con una firma italiana Lo studio è nato dalla collaborazione tra Stanford Medicine, Università di Oxford, ETH Zurigo, Università di Adelaide e l’Università di Parma, rappresentata dalla
docente Elisa Araldi. I risultati sono stati validati attraverso una meta-analisi su 1.119 pazienti arruolati in tre studi clinici separati. Nei portatori delle varianti PAM, l'efficacia dei farmaci GLP-1 risultava costantemente inferiore, con una riduzione stimata tra il 44 e il 50% rispetto ai non portatori. Questo è stato misurato attraverso i livelli di HbA1c, il principale indicatore del controllo glicemico nel tempo. Solo i GLP-1, non gli altri farmaci Un elemento che i ricercatori sottolineano con forza è che questa resistenza
genetica è selettiva. Le varianti del gene PAM non alterano la risposta a metformina, sulfoniluree o inibitori del DPP-4 altri farmaci comunemente usati nel diabete.

L'effetto è circoscritto alla via biologica del GLP-1. "Possiamo vedere molto chiaramente che questo è specifico per i farmaci che agiscono tramite la farmacologia del recettore GLP-1.", afferma la Prof.ssa Anne Gloyn. Cosa cambia per i pazienti
Nel breve periodo, ci sono ancora poche informazioni disponibili. I meccanismi specifici attraverso cui la variante PAM riduce la risposta terapeutica non sono pienamente compresi, e gli studi su modelli animali indicano che il difetto non influisce sul legame tra GLP-1 e il suo recettore. Questo suggerisce che la resistenza possa manifestarsi più a valle nella catena biologica. Tuttavia, le prospettive a medio termine sono significative. Un test genetico in grado di identificare i portatori delle varianti PAM prima della prescrizione consentirebbe ai medici di indirizzarsi immediatamente verso terapie più appropriate, evitando mesi di trattamenti inefficaci, effetti collaterali non necessari e sprechi per il sistema sanitario. In un'epoca in cui si cerca la soluzione universale, questa ricerca ricorda qualcosa che la medicina conosce da sempre, ma che spesso fatica a mettere in pratica: ogni paziente è unico, e le terapie dovrebbero essere personalizzate di conseguenza.